【背景介绍】

适应性行为（如引发的崩解）为生物材料在材料科学和工程学的各种应用中提供了广泛的范围和实用性。由于环境因素以及在医疗实践中越来越多地使用植入物，这种材料的影响持续增长。但是，这种材料的例子仍然很少。即使用可逆共价化学，现有设计在很大程度上是统一的，因此受到相同方法的限制。可逆化学连接的优点在于，由于共价键的强度，形成坚固的材料。但是出于同样的原因，共价键断裂通常需要过多的能量输入（例如，高温，紫外线等）。在许多应用中，将要求这种能量输入是局部的，以免对周围的材料和/或生物组织无损害，这本身就是一个艰巨的设计挑战。另一个重要的考虑因素是，如果将适应性行为设计为具有成功使用历史的现成材料中，特别是在生物医学方面，将具有很大的益处。

【科研摘要】

最近，奥胡斯大学Morten T. Jarlstad Olesen教授团队设计了响应内部局部加热（由近红外光作为外部刺激介导）来触发水凝胶生物材料的液化。使用金纳米颗粒或有机光热染料作为生热剂，将这种适应性行为设计到基于聚乙烯醇的随时可用的物理水凝胶中。在激光照射下，工程生物材料会在几秒钟内发生液化。脉冲激光辐照可按需释放所装货物，对小分子以及其生物功能形式的蛋白质（酶）非常成功。该成果在7月《ACS Nano》以题为“Remotely Triggered Liquefaction of Hydrogel Materials”发表。

示意图1.通过链间氢键键合和疏水相互作用相互作用形成热可逆水凝胶结的聚乙烯醇链示意图

【图文探讨】

作者假设可以使用近红外（NIR）光作为刺激来诱发内部热量的产生。与高能紫外光不同，近红外光具有更深的穿透深度，可穿透包括人体组织在内的各种材料，并且在生物医学领域对生物更友好。金纳米粒子（AuNP）在由粒径和形状定义的波长（包括光谱的NIR区域）共振吸收光，并以热的形式释放吸收的光子能量。图1A制备了AuNP并在500 nm处有最大吸收。这些颗粒还由于非球形颗粒大小和/或聚集而在光谱的NIR范围内显示出所需的宽吸收率（图1C）。用NIR激光（808 nm，1.5 W）照射后，AuNP的水悬浮液提供了温度的快速升高，这是预期应用所希望的（图1D）。NIR光转换为热也可以通过有机光热分子介导。合成了吲哚花青绿色染料（已批准用于人类注射）的类似物，但具有可结合的羧酸酯基（图1E）。这种染料（以NIR785表示）及其与PVA的结合物在光谱的NIR部分显示出特征吸收（图1F），并且在使用NIR激光照射后溶液温度迅速升高（图1G）。

图1.AuNP的TEM，DLS，UV等的表征。

对于材料设计，使用冷冻凝胶化（冷冻-解冻）组装PVA水凝胶。为了研究和可视化远程触发的材料分解，从20μL溶液液滴中制造出水凝胶材料，然后将其用作塞子，以阻止水在巴斯德吸管中流动（图2）。没有激光照射的组装水凝胶在37°C的条件下坚固且稳定至少1周（图2A）。相反，在用NIR光（1.5 W激光）照射后，凝胶在数秒内发生液化（图2B，C）。包埋金NP的水凝胶（图2B）和含PVA-热致变色染料的全有机水凝胶（图2C）都是如此。值得注意的是，后一种水凝胶仅包含PVA和水，且其质量分数仅为生热组分的微小部分（总固体含量<1 wt％）。从环境的角度和/或在这些材料的生物医学应用的背景下，这种考虑可能被证明是重要的。根据液化动力学和水凝胶内产生的温度进行液化的定量评估。对于AuNP和含染料的水凝胶，通过基于热像仪的成像记录，激光辐照导致材料内部温度逐渐升高（图2D-F）。在临界温度下，水凝胶样品经历了凝胶-溶胶转变，并在重力作用下从移液管中流出。响应的特征时间约为15-20 s。一个非常重要的观察结果是，在该温度下延长的时间孵育相同的水凝胶样本保持健壮和完整，并没有发生液化（图2G）。

图2.PVA水凝胶掺混AuNP和NIR785染料等表征

接着荧光素-PVA共轭物可作为模型荧光货物，以方便量化搏动货物的释放。12个激光脉冲中的每一个脉冲都增加了上清液的荧光强度，并相应增加了上清液中释放的货物的浓度（图3C）。在该实验中，辐照脉冲的持续时间不是决定性的，30和120 s的脉冲释放的货物量基本相同。这很可能是由于在本实验中使用的薄样品中，用激光照射的水凝胶区域几乎完全溶解。因此，每个脉冲的货物释放量几乎是恒定的（由射束几何形状控制），这对于受控药物释放应用是有利的。还可以通过使用持续时间短于水凝胶完全溶解所需时间的激光脉冲照射相同的样品，在相同的位置来实现脉冲释放。在每种情况下，作者观察到每个连续的激光脉冲都能可靠，脉冲式释放货物（图3D）。通过四个脉冲，货物的释放几乎完成，水凝胶标本的溶解也是如此（图3E）。

图3. 含有PVA-NIR785热敏色素的PVA水凝胶的脉冲溶解的可视化和定量，以及在NIR激光照射下作为模型共轭货物释放的PVA-FITC。

脉冲释放的上述示例基于定制的PVA和带有NIR785染料的聚合物共轭物。为了建立一个更容易获得的平台，作者认为也可以使用复合结构将小分子货物固定在水凝胶中，从而脂质体亚区室可以作为药物滞留库。脂质体脂质双层的渗透性是热敏的，温度升高会触发货物释放。复合水凝胶还包含PVA-NIR785，并用比完全溶解材料短的NIR激光脉冲刺激。温度的局部升高导致脂质体小室的渗透性瞬时增加和钙黄绿素的释放，然后钙黄绿素从水凝胶中扩散到周围的溶液中（图4A，B）。钙黄绿素自脂质体的不可忽略的自发（非激光触发）释放最有可能反映了为该研究选择的脂质的次佳选择，并且可以通过优化脂质组成使其最小化。然而，最重要的是，脉冲激光辐照提供了高度期望的，触发的脂质体货物释放（图4B）。

最后，作者旨在进行激光诱导的可能是最具挑战性的货物运输，即生物药物。使用β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）蛋白作为模型生物分子，并通过与PVA混合并随后冷冻凝胶将其掺入水凝胶生物材料（图4C-E）。后者基于PVA（MN 90 kDa）的商业样品，并包含AuNP作为热源。在用激光束照射后，收集液化的样品，并补充以GUS特异性荧光活性探针，荧光素二（β-d-葡萄糖醛酸）。在体内成像系统（IVIS Spectrum，图4D）上可视化溶液的荧光，并在多标记酶标仪上进行定量（图4E）。两种读数均表明液化水凝胶具有高水平的酶促活性。换句话说，易碎的生物货物已成功地掺入到PVA水凝胶中，随后使用外部NIR激光刺激以其催化活性形式释放。生物制剂在每年进入市场的药物中所占的比例越来越高，因此高度有必要保证生物药物的控释。

图4. 图解说明（A，C）和实验数据（B，D，E）说明了在NIR照射下按需从PVA水凝胶中释放货物的过程。

【陈述总结】

综上所述，该结果为利用近红外激光辐射实现水凝胶材料的远程液化提供了机会。PVA水凝胶是长期有效的生物材料。这些基质已用于组织工程，形状记忆材料和自愈材料的组装以及其他应用，其中对材料属性的远程控制非常有益，并且可以实现令人兴奋的新应用。这项研究取得全面成功的关键是，使用了通过热可逆氢键稳定的物理水凝胶。水凝胶的储能模量G'约为300 Pa，因此类似于血凝块，物理肽水凝胶和基质胶（人工细胞外基质）。水凝胶中的内部热传感器（纳米颗粒，光热染料）在凝胶中进行近红外照射后提供了快速的局部温度升高，导致液化。事实证明，在水中快速散发热量是有利的，因此，可以使用近红外辐射成功地蚀刻复合PVA水凝胶。此外，对于生物医学应用，该技术还可以通过NIR激光的短脉冲介导并入药物（小分子或生物制剂）的脉冲释放。未来的工作将考虑工程可逆液化，以便在没有激光照射的情况下，生物材料恢复到凝胶状态。作者相信，货物的远程触发液化和/或脉冲释放将在从生物技术和生物医学到可循环利用材料和可逆密封剂设计的各种应用中证明是有用的。

【通讯简介】

Morten T. Jarlstad Olesen，94-03年，俄罗斯莫斯科国立大学本博连读。00-01年访问学者，哈佛大学麻省理工学院健康科学与技术系，美国麻省剑桥市麻省理工学院，实验室负责人：Robert Langer教授。03-04年博士后研究员，化学与生物分子工程系，澳大利亚墨尔本大学，合作导师：Frank Caruso教授。博士后研究员，化学与生物分子工程学院，美国纽约州伊萨卡市康奈尔大学，合作导师：David Putnam教授。09年加入丹麦奥尔胡斯大学化学系，13年升任副教授。其主要研究在合成受体，纳米酶，抗病毒聚合物治疗剂，SMEPT：底物介导的酶前药治疗，微结构聚乙烯醇水凝胶等领域。