近40年来，诸多学者对利钠肽系统及其相关基因进行了大量的研究；心房钠尿肽前体A基因（Natriuretic peptide precursor A,NPPA）位于1号染色体p36.22区域，由3个外显子和2个内含子组成，在体内首先合成含151个氨基酸的前ANP原（prepro-ANP）,前ANP原在体内加工过程中，还会产生一系列活性肽，如经加工后形成由羟基末端99-126位氨基酸组成的肽链钠尿肽前体（Atrial Natriuretic peptide precursor，ANP，又称
-ANP），ANP免疫活性物质广泛分布于人体内的肺、脑、肾上腺等部位，其在心脏的含量最高；ANP是一种在心血管系统、肾脏、肝脏和肺中扮演着重要角色的激素，目前，大量研究表明，人体多种生理生化功能与ANP相关，如血压、血管内皮通透性、血管体积等，此外，NPPA基因多态性与人体疾病的相关性研究受到学者的广泛关注，尤其是通过全基因组扫描的方法来测定相关基因单核苷酸多肽性与心血管相关疾病的关系日益增多[1]，如研究表明NPPA基因的遗传多态与心力衰竭具有显著关联，同时与人体高血压疾病的发生密不可分；因此，本文开展对NPPA基因多态性及ANP生物活性变化对相关易感疾病的研究进展的综述具有重要意义。
1 NPPA基因多态性与高血压疾病
大量研究表明，NPPA基因多态性与原发性高血压相关性存在紧密联系。总结来说，目前NPPA基因多态性主要是基于两个方面对高血压疾病产生影响，一方面是由于NPPA基因编码生成ANP，而由于NPPA基因的多态性导致了血液中ANP浓度异常，大量的研究表明，血液中ANP可参与血压的调节，从而NPPA基因多态性间接导致了人体血压性疾病；另一方面，大量研究证实，由于NPPA基因多态性，可直接与人体血压存在关联，进而很大程度上导致了高血压疾病的发生。
NPPA基因可能对某些降压药的临床疗效有一定的调节作用。研究显示，纳入38462例高血压患者，分别采用4种不同类型的降压药进行治疗（氯噻酮、氨氯地平、赖诺普利和多沙唑嗪）。结果显示，NPPA T2238C CC 基因型携带者对氯噻酮的降压反应优于其他3组（P＜0.001）；而氨氯地平组TT基因型携带者和氯噻酮组CC基因型携带者对心血管系统疾病的预后获益较其他基因型患者更明显（P＜0.05）。
国内外学者发现NPPA基因多态性可导致血液中ANP浓度异常，而ANP可通过提高环3',5'-单磷酸鸟苷 (cGMP)水平并诱导血管舒张、尿钠排泄和利尿来降低血压[2]，进而间接导致了NPPA基因多态性与人体高血压疾病产生关联性；国内学者发现，NPPA SNP rs5063可能与血清中的ANP浓度相关，而血清中的ANP在高血压发病中起重要作用[3]；后有学者进一步发现，中国汉族人群的NPPA 基因 rs5063涉及影响了血清中ANP浓度，因此其基因型与高血压疾病存在前瞻性存在相关[4]。
国内外学者对NPPA基因多态性直接导致人体血压型疾病也进开展了广泛的研究。学者通过对NPPA基因启动子甲基化的相关研究发现，中国成人NPPA基因启动子的DNA甲基化水平的降低，可能是人体高血压疾病发生的原因之一[5]。此外，高血压病的产生原因之一是胰岛素作用异常所导致，经证实发现，NPPA基因T2238C携带者与胰岛素抵抗有一定相关性，进而推测NPPA T2238C 有可能是导致高血压病发生的原因之一。然而，Rahmutula 等学者通过对高血压患者与对照组对比研究实验发现，NPPA 基因T2238C 多态性不会导致原发性血压性疾病的发生，明确的说，两者之间无任何的相关性联系，这与上述学者给出的相关结果存在差异性，因此，具体是否有相关性需进一步的研究证实。
2 NPPA基因多态性与房颤疾病
心房颤动（Atrial Fibrillation，AF），简称房颤，是由心房主导折返环引起许多小折返环或异位起搏导致的房律紊乱，是导致卒中的主要原因之一，同时房颤也增加了心衰等心血管疾病和猝死的发病风险[6]。诸多学者对NPPA基因多态性与房颤疾病的相关性进行了广泛研究。国外学者Roberts J D 等人发现NPPA基因rs5063其遗传座位的小等位提高了人群发生房颤疾病的风险；另有学者在AF患者家族中发现了NPPA基因移码突变的现象，此突变直接导致了NPPA基因终止密码子的废除，终止密码子废除后的NPPA基因经编码后产生ANP的C端额外增加了12个氨基酸，有意思的是，其ANP突变体表现出了更高的生物活性，抗蛋白水解能力显著提高，通过与对照组进行比较，突变后患者的血浆ANP浓度显著升高，目前尚未清晰该NPPA基因移码突变编码生成的ANP是如何导致AF疾病的发生。此外，学者大量实验表明，心房钠尿肽A（NPPA）编码心房钠尿肽（ANP）的p.Ile138Thr的突变，都很有可能是引发房颤疾病的重要原因之一[7]。钠尿肽前体A(NPPA)基因编码突变型心房钠尿肽(Mut-ANP)的一个移码突变(Fs)突变与家族性心房颤动(AF)有关，通过研究发现，过度表达AF连锁NPPA突变的小鼠更容易发生房颤，这种风险部分是通过心脏Na+、Ca2+和K+通道的重塑来介导的，从而为再入性房颤创造了一种电生理底物[8]。有学者研究表明，钠尿肽前体A基因杂合子p.（Ser64Arg）突变与心房纤颤有共同的单核苷酸多态性有关。[9]。
3 NPPA基因多态性与其它疾病
NPPA基因多态性及ANP生物活性变化与人体多种疾病的产生具有一定相关性。学者发现，由于NPPA基因 TC2238位置T和C替换位置与动脉疾病具有一定相关性，相关学者对此进行了大量的研究，研究表明，与携带NPPA基因T2238 基因型的病例相比，携带 NPPA基因CC2238 基因型的病例的卒中复发风险显着提高，并提出了ANP与中风疾病的发生有直接联系，ANP和NPRA的异常的相互作用可能促使了卒中发生，而强等位基因ANP/CC2238基因型与 NPRA 等位基因变异之间的相互作用可提高中风风险高达5.5倍；此外，有学者发现NPPA基因多态性与人体中心性肥胖有一定相关性，学者招募了1507名中国汉族人群参与者开展相关研究，实验证明NPPA SNP rs5063和rs198358与中国汉族人群人体体重指数（BMI）存在相关性，其相关系数值与相关人群是否吸烟有关，具体来说，吸烟可能会改变 NPPA SNP rs5063 和 rs198358 对中心性肥胖的影响[10]。有学者指出，rs5063、 rs5065多态性在急性左心衰患者中具有特异性，研究表明，急性左心衰NPPA基因（rs5063、rs5065）的AA、GG基因型患者比率有显著统计学差异。急性左心衰患者的AA基因型的患者比率明显高于对照组，GG基因型患者患者比率明显低于对照组。因此，通过检查，NPPA基因多态性在某种程度上决定心功能，成为急性左心衰的独立危险因素之一[11]。
4 结语
综上所述，NPPA基因多态性及ANP生物活性变化与人体多种疾病具有一定的相关性，如高血压、房颤、中风等疾病；目前，高血压、房颤等相关疾病已严重危害人类健康，但对NPPA基因多态性致病机制及治疗措施尚未十分清晰，持续开展NPPA基因多态性的相关研究任重而道远。总之，通过本文对NPPA基因多态性及ANP生物活性变化对相关易感疾病研究进展的简要综述，对后续的相关研究方向及对相关疾病的预测及治疗具有一定意义。
参考文献
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